תרופות נגד דיכאון
הכרת עולמם המורכב של נוגדי הדיכאון ובחינת השפעותיהם, יתרונותיהם והאתגרים הקשורים לשימוש בהם לשיפור מצב הרוח
דיכאון הוא הפרעת מצב רוח שכיחה מאוד, המשפיעה באופן משמעותי על איכות חייהם על מיליוני אנשים בכל רחבי העולם. הופעת נוגדי הדיכאון, בשלהי שנות ה-50 של המאה הקודמת, הביאה בהדרגה לביסוס מעמדם כאבן יסוד בטיפול במצבי דיכאון, והם מציעים חבל הצלה לסובלים.
תרופות אלו, שנועדו לתקן חוסר איזון בכימיה של המוח, מגוונות לא פחות מהתסמינים שאתם הן מתמודדות. על אף השימוש הנרחב בהן, ישנן הרבה תפיסות שגויות וחוסר הבנה בקרב הציבור הרחב, לגבי אופן הפעולה שלהן, יעילותן ותופעות הלוואי האפשריות.
במה עוסק המאמר?
במאמר רחב יריעה זה, נסקור באופן יסודי את הקבוצות והסוגים של נוגדי הדיכאון הזמינים לשימוש, כגון מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI), מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראפינפרין (SNRI) ועוד. נתעמק במנגנוני הפעולה שלהם, נזכיר את שימושיהם הספציפיים, ותופעות לוואי אפשריות.
במטרה להעצים את נפגעי הדיכאון בידע ותקווה, וניתן בסוף המאמר מענה לשאלות נפוצות רבות הנוגעות לשימוש בתרופות נגד דיכאון, תוך הסתמכות על מחקרים מדעיים עדכניים והנחיות קליניות.
מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI)
תיאור כללי ומנגנון פעולה
מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין (SSRI) נחשבים לנוגדי הדיכאון הנפוצים ביותר, שנרשמים לחלק ניכר מהסובלים. הם ידועים ביעילותם ובפרופיל תופעות הלוואי המתון יחסית, בהשוואה לנוגדי דיכאון ישנים יותר.
התרופות מקבוצת SSRI מתפקדות על ידי עיכוב סלקטיבי של הספיגה החוזרת של סרוטונין (נוירוטרנסמיטר שלו חלק מרכזי בוויסות מצב הרוח, החרדה והאושר) במרווח הסינפטי (הרווח או המעבר בין הנוירונים).
באמצעות החסימה של תהליך הקליטה החוזרת, תרופות מקבוצת SSRI מגדילות את זמינות הסרוטונין במוח, ובכך משפרות את מצב הרוח ומקלות על תסמיני דיכאון.
תרופות מקבוצת SSRI והשימוש בהן
- פלואוקסטין (פרוזק, פלוטין, פריזמה): תרופה זו היא לעתים קרובות הקו הראשון של הטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי. פלואוקסטין ידוע במחצית החיים הארוכה שלו, מה שהופך אותו לפחות מכביד, מבחינת החששות מגמילה.
- סרטרלין (לוסטרל, סרטרלין טבע וסרנדה): נמצאת בשימוש בספקטרום נרחב של הפרעות חרדה ומצב רוח. סרטרלין זוכה להעדפה בשל האיזון שלו בין יעילות וסבילות.
- ציטאלופרם (רסיטל, ציפרמיל) ואסציטלופרם (ציפרלקס, אסטו, אסציטלופרם טבע): שתי תרופות אלו ידועת ביעילותן בטיפול בדיכאון והפרעת חרדה כללית, כאשר אסציטלופרם היא למעשה צורה חזקה יותר של ציטאלופרם.
מינונים ותופעות לוואי
המינונים ההתחלתיים והטווח הטיפולי של SSRIs יכולים להשתנות במידה רבה בין חולה וחולה, מה שמצריך התאמות על סמך תגובה וסבילות (ניסוי וטעיה). תופעות הלוואי השכיחות כוללות בחילות, כאבי ראש, נמנום והפרעות בתפקוד המיני, אך אלו בדרך כלל מתמעטים עם הזמן.
חיוני שהמטופלים ידונו בתופעות לוואי עם הרופא המטפל, שכן התאמות מינון או מעבר ל-SSRI אחר יכולים לעתים קרובות להפחית תופעות לא רצויות.
מחקרים
מחקרים רבים מדגישים את היעילות של תרופות מקבוצת SSRI בטיפול בדיכאון. להלן 2 דוגמאות:
- טיפול קצר טווח ב SSRI שנרמל את ההיפראקטיביות של האמיגדלה בחולי דיכאון: מחקר[1] זה בחן את ההשפעות של טיפול קצר מועד עם אסציטלופרם בחולים דיכאוניים. נמצא כי לאחר 7 ימים בלבד של טיפול, החולים הראו נורמליזציה של תגובות האמיגדלה להבעות פנים מפחידות, שבדרך כלל מתגברות משמעותית בזמן דיכאון.
שינוי זה התרחש לפני כל שיפור ניכר במצב הרוח, דבר המצביע על כך שSSRIs עשויים להפעיל את חלק מהשפעותיהן הטיפוליות באמצעות שינויים מוקדמים בעיבוד הרגשי. ממצא זה תומך בהשערה שהיתרונות הקליניים של SSRI מתווכים בחלקם באמצעות התאמות מוקדמות באופן עיבוד הגירויים הרגשיים, מה שעשוי לחזות תוצאות ארוכות טווח של שיפור במצב הרוח (B. Godlewska et al., 2012). - מתן בופרופיון בשחרור איטי וסרטרלין או ונלאפקסין בשחרור איטי, לאחר כישלון של תרופות מקבוצת SSRIs בטיפול בדיכאון: למרות שמחקר[2] זה התמקד בעיקר באפשרויות הטיפול לאחר שטיפול ראשוני ב SSRI כשל. הוא כלל סרטרלין, גם הוא מקבוצת SSRI, כאחת מאפשרויות הטיפול.
נמצא כי כ-1 מתוך 4 חולים חוו הפוגה בסימפטומים לאחר מעבר לתרופה נוגדת דיכאון אחרת, כולל SSRI אחר. התוצאות מעידות על יעילותן של תרופות SSRI כמו סרטרלין בטיפול בדיכאון, גם במקרים בהם הטיפול הראשון ב SSRI לא הוביל להפוגה. התוצאות גם מדגישות את השונות בתגובות הפרטניות ל SSRI ואת החשיבות של מציאת התרופה המתאימה לכל מטופל (A. Rush et al., 2006).
מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראפינפרין (SNRIs)
תיאור כללי ומנגנון פעולה
מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין-נוראפינפרין (SNRI) הם סוג חדש יותר של נוגדי דיכאון, שבדומה לתרופות SSRI, מעכבות ספיגה חוזרת של סרוטונין אך גם מכוונות לנוראדרנלין, נוירוטרנסמיטר נוסף המשפיע על מצב הרוח ותפיסת הכאב.
פעולה כפולה זו הופכת את ה- SNRIs ליעילים במיוחד בטיפול בדיכאון המלווה בכאב כרוני או בחרדה.
תרופות מקבוצת SNRI והשימוש בהן
- ונלאפקסין (אפקסור): יעיל במגוון הפרעות חרדה ודיכאון, המינון של ונלאפקסין קשור קשר הדוק ליעילותו ולפרופיל תופעות הלוואי שלו, הדורש ניהול זהיר.
- דולוקסטין (סימבלטה): מציע מגוון טיפולי רחב, וידוע ביעילותו בטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי, הפרעת חרדה כללית וכאב נוירופתי.
מינון ותופעות לוואי
את הטיפול ב-SNRIs מתחילים בדרך כלל במינון נמוך, ועולים בהדרגה כדי למצוא את האפקט הטיפולי האופטימלי. תופעות הלוואי עשויות לכלול בחילות, יובש בפה, יתר לחץ דם ונדודי שינה, אשר בדרך כלל ניתנים לניהול באמצעות התאמות מינון או טיפול תומך.
מחקרים
ונלפקסין בשחרור מושהה לעומת נוגדי דיכאון קונבנציונלים:
- סקירה: מחקר[3] בהקצאה אקראית, פתוח זה, השווה את היעילות של ונלפקסין בשחרור מושהה (VXR) עם זו של נוגדי דיכאון קונבנציונליות (CAs), בחולים שהופנו לטיפול לאחר שלא הצליחו לסבול את תופעות הלוואי או להגיב בזמן של לפחות 4 שבועות טיפול עם CA .
- ממצאים: לאחר 24 שבועות של טיפול, קבוצת ה-VXR הראתה שיעור הפוגה גבוה משמעותית מקבוצת ה-CA (59.3% לעומת 51.5%). התוצאות מצביעות על כך ששימוש בונלפקסין עם שחרור מושהה עשוי להיות יעיל יותר מהתרופות נוגדות הדיכאון הקונבנציונליות, ששימשו במחקר זה, עבור חולים שאינם סובלים או מגיבים כראוי לטיפול בתרופה נוגדת דיכאון קונבנציונלית (Baldomero et al., 2005).
אטומוקסטין לדיכאון ותסמינים נוירופסיכיאטריים אחרים במחלת פרקינסון:
- סקירה: ניסוי[4] קליני זה העריך את היעילות של אטומוקסטין לטיפול בתסמיני דיכאון משמעותיים קלינית ותסמינים נוירו-פסיכיאטריים הנפוצים במחלת פרקינסון (PD) . 55 נבדקים חולקו אקראית ל-8 שבועות של טיפול באטומוקסטין או פלצבו.
- ממצאים: לא נצפו הבדלים משמעותיים בשיעורי התגובה בין הקבוצות, מה שמצביע על כך שאטומוקסטין לא היה יעיל לטיפול בתסמיני דיכאון בעלי משמעותיים קלינית ב-PD. עם זאת, אטומוקסטי היה קשור לשיפור משמעותי בקוגניציה ההכללית והפחתת ישנוניות בשעות היום, מה שמצביע על יתרונות פוטנציאליים של תרופות מקבוצת SNRIs במחלת פרקינסון, מעבר לתסמיני דיכאון (Weintraub et al., 2010).
אנטגוניסטים לסרוטונין ומעכבי ספיגה חוזרת (SARIs)
סקירה ומנגנון
אנטגוניסטים לסרוטונין ומעכבי ספיגה חוזרת (SARIs) הם קבוצת תרופות בעלות מנגנון פעולה ייחודי בטיפול בדיכאון. בניגוד ל-SSRIs ו-SNRIs, שמונעים בעיקר ספיגה חוזרת של נוירוטרנסמיטרים, SARIs גם מעכבים ספיגה חוזרת של סרוטונין וגם חוסמים קולטנים ספציפיים לסרוטונין.
פעולה כפולה זו לא רק מגבירה את זמינות הסרוטונין, אלא גם מווסתת את פעילותו, ועשויה להציע יתרונות במקרים בהם SSRIs או SNRIs אינם יעילים דיים.
תרופות מקבוצת SAR והשימוש בהן
- טראזודון (דפירל, טרזודיל): נעשה בו שימוש בעיקר בשל תכונותיו המרגיעות בטיפול בנדודי שינה. לטראזודון יש גם השפעות נוגדות דיכאון, מה שהופך אותו לאופציה רב-תכליתית עבור חולים עם הפרעות שינה נלוות.
- וורטיוקסטין (ברינטליקס): תוספת חדשה יותר לקבוצת SARI, וידוע בתפקידו בטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי, כאשר מחקרים מצביעים על יתרונות קוגניטיביים פוטנציאליים לצד שיפור במצב הרוח.
מינון ותופעות לוואי
המינון האפקטיבי של SARIs יכול להיות שונה מאוד בין חולים, ומציאת האיזון הנכון היא המפתח למזעור תופעות הלוואי, כגון סחרחורת, יובש בפה וישנוניות, הבולטת במיוחד עם טראזודון. בוורטיוקסטין, לעומת זאת, תופעות לוואי שכיחות יותר הן בחילות והפרעות בתפקוד המיני.
מחקרים
טראזודון בטיפול בדיכאון מז'ורי:
- סקירה: מחקר [5] השוואתי, אקראי, כפול סמיות העריך את היעילות והבטיחות של Trazodone בשחרור ממושך בהשוואה לפרוקסטין (סרוקסט, פאקסט) בחולים עם דיכאון מג'ורי. במשך שישה שבועות, 108 חולים קיבלו טראזודון (150-450 מ"ג ליום) או פרוקסטין (20-40 מ"ג ליום).
- ממצאים: שתי התרופות היו יעילות באותה מידה בהפחתת תסמיני דיכאון וקידום הפוגה. הפרעות שינה היו פחות ניכרות באופן משמעותי בקבוצת הטראזודון, מה שהדגיש את יתרונו בחולי דיכאון עם קשיי שינה. המחקר אישר את פרופיל הסבילות הידוע הקשור לתכונות הפרמקולוגיות של טראזודון, מה שמצביע על התועלת שלו בטיפול בהפרעת דיכאון מג'ורי עם הפרעות שינה נפוצות (Kasper et al., 2005).
וורטיוקסטין ותפקוד קוגניטיבי בדיכאון:
- סקירה: מחקר[6] בהקצאה אקראית, כפול סמיות, מבוקר פלצבו העריך את היעילות של וורטיוקסטין, במינונים של 10 ו-20 מ"ג ליום, לעומת פלצבו על תהפקוד הקוגניטיבי ודיכאון במבוגרים עם הפרעת דיכאון מז'ורי מתון עד חמור (MDD). המחקר כלל מבחנים נוירופסיכולוגיים של תפקוד ביצועי, מהירות עיבוד, קשב, למידה, זיכרון ומדדים קוגניטיביים סובייקטיביים.
- ממצאים: וורטיוקסטין שיפר משמעותית מדדים אובייקטיביים וסובייקטיביים של תפקוד קוגניטיבי במבוגרים עם MDD. השפעות אלו היו בלתי תלויות במידה רבה בהשפעתו על שיפור תסמיני הדיכאון. כמו כן לא הופיעו דאגות בטיחותיות במהלך הטיפול. התוצאות מצביעות על תפקידו בשיפור התפקוד הקוגניטיבי ב-MDD, ומציע יתרונות טיפוליים מעבר לשיפור הסימפטומים הקשורים במצב הרוח (McIntyre et al., 2014).
מעכבי קליטה חוזרת של נוראדרנלין / נוראפינפרין (NRIs)
סקירה ומנגנון
מעכבי ספיגה חוזרת של נוראדרנלין (NRI) משפרים את מצב הרוח על ידי מיקוד ספציפי של הספיגה מחדש של נוראפינפרין (נוראדרנלין) ואפינפרין (אדרנלין), מוליכים עצביים המעורבים בערנות ואנרגיה, מבלי להשפיע באופן משמעותי על רמות הסרוטונין.
מיקוד זה הופך את ה-NRIs לשימושי במיוחד בטיפול בדיכאון המאופיין בעייפות ותשישות.
תרופות מקבוצת NRI והשימוש בהן
- אטומוקסטין (סטרטרה): למרות שאושר בעיקר להפרעת קשב וריכוז (ADHD), ההשפעה שלו על נוראפינפרין מעניקה לו גם תכונות נוגדות דיכאון, במיוחד בחולים עם ADHD ודיכאון.
- רבוקסטין (אדרונקס): אחד מה-NRIs הטהורים הבודדים, הרבוקסטין משמש באזורים מסוימים לדיכאון מג'ורי, עם יעילות בשיפור האנרגיה והמוטיבציה.
שיקולי מינון ותופעות לוואי
מתחילים את הטיפול באטומוקסטין ורבוקסטין במינונים נמוכים, כדי להפחית תופעות לוואי כגון נדודי שינה, יובש בפה וקצב לב מוגבר. המינון הטיפולי מושג בהדרגה, בהתבסס על תגובת המטופל והסבילות.
מחקרים
רבוקסטין בהפרעת דיכאון מג'ורי:
- סקירה: מספר מחקרים[7] העריכו את יעילותו בטיפול בדיכאון. התוצאות הראו יעילות משמעותית, הן בטיפול קצר טווח (4-8 שבועות) והן בטיפול ארוך טווח (עד 12 חודשים), בהשוואה לפלסבו. רבוקסטין נמצא יעיל לפחות כמו אימיפראמין, דסיפרמין ופלואוקסטין.
יש לציין כי רבוקסטין הראה יעילות גבוהה בחולים עם דיכאון חמור בהשוואה לפלואוקסטין, כמו גם השפעה חיובית על תפקוד חברתי. התוצאות הדגישו את תפקידו בשיפור התפיסה העצמית והמוטיבציה לפעולה של החולים. - ממצאים: התרופה הראתה יעילות הן בטיפול קצר והן בטיפול ארוך בדיכאון, עם יתרונות משמעותיים בכל דרגות הדיכאון, כולל מקרים חמורים. היא גם הראתה יתרונות ספציפיים הקשורים לתפקוד חברתי, מה שהופך אותה לאופציה טובה בניהול דיכאון (Montgomery, S., 1997).
נוגדי דיכאון טריציקליים (TCA)
סקירה ומנגנון
נוגדי דיכאון טריציקליים (TCA) הן תרופות נגד דיכאון מהדור הישן, שהמאופיינות במנגנון הפעולה הנרחב שלהן. תרופות מקבוצה זו מעכבות את הספיגה החוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין, תו העלאת ריכוזם במרווח של הסינפסה.
למרות יעילותם, השימוש ב-TCAs ירד עקב פרופיל תופעות הלוואי שלהם בהשוואה לנוגדי דיכאון חדשות יותר.
תרופות מקבוצת TCA והשימוש בהן
- אמיטריפטילין (אלטרול, אלטרולט): נמצא בשימוש נרחב בשל תכונותיו האנטי-דיכאוניות והמשככות כאבים חזקים. הוא נמצא יעיל במיוחד לכאב נוירופתי.
- נורטריפטילין (פמלור): נוטים להעדיף את השימוש בנורטריפטילין בשל פרופיל תופעות הלוואי המתון יותר שלו, בהשוואה לתרופות טריציקליות אחרות, ולכן הוא ניתן לעתים קרובות לחולים קשישים או לאלו הרגישים לתופעות הלוואי של אמיטריפטילין.
מינון ותופעות לוואי
שימוש ב-TCAs מחייב מתן מינון באופן זהיר והדרגתי כדי לאזן בין היתרונות הטיפוליים לבין תופעות לוואי אפשריות, כולל השפעות אנטי-כולינרגיות (יובש בפה, ראייה מטושטשת), עלייה במשקל וסיכונים קרדיווסקולריים. למרות חששות אלה, TCAs נשארים בעלי ערך עבור חולים מסוימים, במיוחד אלה עם דיכאון עמיד לטיפול או מצבי כאב כרוני.
מחקרים
יעילות התרופות ופסיכותרפיה בטיפול באפיזודות של דיכאון חריף:
- סקירה: מחקר[8] ישן זה בדק את היעילות של אמיטריפטילין (TCA) ופסיכותרפיה בין אישית קצרת מועד, בנפרד או בשילוב, בהשוואה לפסיכותרפיה לא מתוכננת בטיפול בדיכאון חריף. הממצאים הצביעו על כך שגם טיפול תרופתי וגם פסיכותרפיה בין אישית בנפרד היו יעילים יותר מטיפול פסיכותרפי לא מתוכנן, כאשר השילוב של אמיטריפטילין ופסיכותרפיה היה יעיל יותר מכל אחד מהטיפולים בנפרד.
- ממצאים: השילוב של TCAs ופסיכותרפיה היה יעיל ביותר, מה שמצביע על כך שגישה משולבת עשויה להועיל לאפיזודות דיכאון חריפות. (Weissman et al., 1979).
ניתוח עלות-תועלת של TCAs, SSRIs ולופפרמין כטיפולי קו ראשון:
- סקירה: ניסוי אקראי[9] מבוקר נועד לקבוע את העלות-תועלת של TCAs בהשוואה למעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI) ולופפרמין (נוגד דיכאון טריציקלי עם רעילות נמוכה יחסית מבחינת חשש למינון יתר) כטיפולי קו ראשון בדיכאון.
המחקר לא מצא הבדלים משמעותיים ביעילות או בעלות-תועלת בין שלושת הקבוצות של התרופות. נראה כי בעוד ש-SSRI עשוי להיות האופציה המשתלמת ביותר, ההבדלים היו צנועים, מה שמרמז על כך ש-TCAs נותרו אופציה מעשית לטיפול בדיכאון במסגרות טיפול ראשוני. - ממצאים: TCAs היו יעילים כמו SSRIs ולופפרמין בטיפול בדיכאון, ללא הבדלים משמעותיים מבחינת עלות-תועלת, מה שמצביע על כך ש-TCAs הם עדיין אפשרות טיפולית כטיפול ראשוני (Peveler et al., 2005).
נוגדי דיכאון טטרציקליום (TeCAs)
סקירה ומנגנון
נוגדי דיכאון טטרציקליום (TeCAs) מייצגים סוג של תרופות שאמנם דומות, מבחינה מבנית, לנוגדי דיכאון טריציקליים (TCAs), אך יש להן פרופיל תרופתי שונה שיכול להציע יתרונות לאוכלוסיות חולים מסוימות.
גם קבוצת תרופות זו פועלות באמצעות ויסות פעילות הנוירוטרנסמיטורים במוח, תוך התמקדות בנוראדרנלין וסרוטונין, אך עם פחות תופעות לוואי מאשר TCAs.
תרופות מקבוצת TeCAs והשימוש בהן
- מירטזפין (מירו): התרופה ידועה במהירות של תחילת פעולתה, בשיפור מצב הרוח והשינה. היא מגבירה את השחרור של נוראפינפרין וסרוטונין על ידי חסימת קולטנים ספציפיים. היא מועילה במיוחד לחולים החווים ירידה משמעותית במשקל ו/או נדודי שינה עקב דיכאון.
- מפרוטילין (מלודיל): בעלת מנגנון הנוטה יותר לכיוון עיכוב ספיגה חוזרת של נוראדרנלין. משמשת לטיפול בדיכאון, אם כי הוא פחות נפוצה, בשל הסיכון להופעת התקפים במינונים גבוהים.
מינון ותופעות לוואי
בדומה לתרופות מקבוצות אחרות, מקובל להתחיל במינון נמוך כדי למזער סדציה, שהיא אחת מתופעות הלוואי העיקריות שלו, אם כי התופעה יכולה להוות יתרון בטיפול בחולים דיכאוניים עם הפרעות שינה.
תופעות לוואי אחרות כוללות עלייה במשקל ובאופן פחות שכיח, השפעות אנטיכולינרגיות. תופעות הלוואי של מפרוטילין דומות לאלו של תרופות מקבוצת TCAs, כולל הסיכון להתקפים. לכן הימוש בה מחייבים בחירת מטופל מתאים וניטור קפדני.
מחקרים הראו את היעילות של Mirtazapine לא רק בטיפול בדיכאון אלא גם בשיפור איכות השינה והתיאבון, מה שהופך אותה לאופציה חשובה עבור חולים עם מצגות קליניות ספציפיות.
מחקרים
מירטזפין לעומת מפרוטילין בדיכאון עמיד:
- סקירה: מחקר[10] זה השווה את היעילות ותופעות הלוואי של מירטזפין ומפרוטילין בדיכאון עמיד לטיפול (TRD). המטופלים חולקו באופן אקראי ל-2 קבוצות: קבוצת מירטזפין או לקבוצת מפרוטילין.
- ממצאים ומסקנה: מירטזפין הראה יעילות רבה יותר בהפחתת ציוני Hamilton Depression Scale (HAMD) ו- Hamilton Anxiety Scale (HAMA) בהשוואה למפרוטילין. כמו כן, נמצא כי יש לו פחות תופעות לוואי (Guo et al., 2004).
מירטזפין ופלואוקסטין בדיכאון בינוני עד חמור:
- סקירה: המחקר[11] השווה את היעילות והסבילות של מירטזפין ופלואוקסטין בחולים עם הפרעת דיכאון בינונית עד חמורה.
- ממצאים ומסקנה: שתי התרופות היו יעילות, אולם מירטזפין הראה שיפורים משמעותיים בתסמיני דיכאון, בשלב מוקדם יותר בטיפול, בהשוואה לפלואוקסטין. שתי התרופות נסבלו היטב. מסקנת החוקרים היא שמירטזפין עשויה להציע הקלה מהירה יותר של תסמיני דיכאון בהשוואה לפלואוקסטין (Wheatley et al., 1998).
מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOIs)
סקירה ומנגנון
מעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOIs) הם אחת מהקבוצות הישנות ביותר של נוגדי דיכאון, הפועלות באמצעות עיכוב פעילות מונואמין אוקסידאז, שהוא אנזים האחראי לפירוק נוירוטרנסמיטורים כמו סרוטונין, נוראדרנלין ודופמין במוח. הפחתת פירוק הנוירוטרנסמיטורים הללו, גורמת להגברת זמינותם, ולשיפור מצב הרוח והקלה על דיכאון.
תרופות מקבוצת MAOI והשימוש בהן
- פנלזין (נרדיל): משמש לעתים קרובות כאפשרות טיפולית עבור חולים עם דיכאון לא טיפוסי או חולים שלא הגיבו לנוגדי דיכאון אחרות.
- טרנילציפרומין (פרנאט): תרופה דומה לפנלזין לטיפול בדיכאון עמיד, בעת מתן התרופה יש להתחשב בהשפעותיה הממריצות והצורך בשמירה על הגבלות תזונתיות.
מינון, תופעות לוואי והגבלות תזונתיות
שימוש ב-MAOIs מחייב מינון וניהול זהירים, עקב תופעות לוואי ואינטראקציות משמעותיות שלא קיימות בתרופות חדשות יותר.
חולים המטופלים ב-MAOI צריכים לשמור על דיאטה קפדנית, הכוללת הימנעות ממזונות עשירים בטיראמין כגון: גבינות מיושנות, שמרי בירה, יוגורט, אבוקדו, בננות, כבד ובשר עוף. זאת כדי למנוע יתר לחץ דם, מצב שעלול לסכן חיים. כמו כן אין לקחת אותן בשילוב על נוגדי דיכאון ממשפחת SSRI .
תופעות לוואי אחרות כוללות עלייה במשקל, הפרעות בתפקוד המיני ונדודי שינה. למרות האתגרים הכרוכים בשימוש בהם, MAOIs יכולים להיות יעילים ביותר עבור קבוצות חולים מסוימות, עם עדויות מחקריות שתומכות בשימוש שלהם בחולים עמידים לטיפול ודיכאון לא טיפוסי.
מחקרים
השוואה של פנלזין ואימיפראמין בחולי דיכאון מאושפזים:
- סקירה: מחקר[12] כפול סמיות השווה את היעילות של פנלזין ואימיפראמין (נוגד דיכאון טריציקלי), ב-43 חולים מאושפזים בשל דיכאון. המחקר כלל מתן פלצבו במשך שבוע לפני הטיפול התרופתי, המאפשר זיהוי מוקדם של מגיבים לפלסבו. לאחר שלושה שבועות של טיפול, שתי התרופות הראו יעילות שווה במדדים שונים של דיכאון וחרדה, אם כי אימיפראמין היה יעיל יותר בהפחתת עוינות ופרנויה. בחלק מהחולים שקיבלו פנלזין, נצפתה עוינות מוגברת.
- ממצאים: שתי התרופות נמצאו יעילות שווה בטיפול בדיכאון, מה שמצביע על כך שתרופות מקבוצתMAOIs כמו פנלזין יכולות להיות יעילות כמו נוגדי דיכאון טריציקליות באוכלוסיות חולים מסוימות (Davidson et al., 1981).
טרנילציפרומין לעומת ונלפקסין בשילוב מירטאזאפין בדיכאון עמיד:
- סקירה: מחקר[13] זה השווה את היעילות והסבילות של טרנילציפרומין (מקבוצת MAOI) עם טיפול משולב של ונלפקסין (קבוצת SNRI) יחד עם מירטאזאפין (מקבוצת (TeCA בחולים עם דיכאון מג'ורי עמיד. חולים מבוגרים במרפאת חוץ עם הפרעת דיכאון מג'ורי ללא פסיכוזה, שלא השיגו הפוגה או שהפסיקו את הטיפול בשל אי סבילות ב-3 ניסויים תרופתיים פרוספקטיביים קודמים, חולקו אקראית לקבלת טיפול פתוח בטרנילציפרומין או טיפול משולב של ונלפקסין ומירטאזאפין
- ממצאים: שיעורי ההפוגה לא היו שונים באופן מובהק בין שתי קבוצות הטיפול, מה שמרמז על כך ששתי אסטרטגיות הטיפול עשויות להיות אפשרויות ברות קיימא עבור חולים עם דיכאון עמיד לטיפול. עם זאת, טרנילציפרומין היה מחד קשור לירידה משמעותית בתסמינים ומאידך לשחיקה רבה יותר עקב אי סבילות, מה שמעיד על העדפה פוטנציאלית למתן שילוב של ונלפקסין ומירטאזאפין עבור רוב המטופלים, עקב מספר תופעות לוואי נמוך יותר וקלות השימוש (McGrath et al., 2006).
חומרים פסיכואקטיביים-פסיכדליים
חקר הפוטנציאל
בשנים האחרונות ניכרת התחדשות בפוטנציאל הטיפולי של חומרים פסיכואקטיביים-פסיכדליים לטיפול בדיכאון, במיוחד בחולים עם עמידות לטיפולים אחרים. חומרים כמו פסילוסיבין (המצוי בפטריות פסיכדליות) וקטמין (אנטגוניסט לקולטן NMDA) נחקרים לגביי השפעותיהן נוגדות הדיכאון הפועלות במהירות.
חומרים בולטים ועדויות קליניות
- קטמין: ניתן תחת פיקוח קליני. הראה השפעות נוגדות דיכאון מהירות, במספר מחקרים, מה שמציע תקווה לחולים עם דיכאון קשה ועמיד לטיפול.
- פסילוציבין: עדויות מחקריות חדשות מצביעות על כך שפסילוסיבין יכול לגרום להפחתה משמעותית ומתמשכת בתסמיני דיכאון. מתבצעים מחקרים שמטרתם להבין את יעילותו ופרופיל הבטיחות שלו.
מחקרים
היעילות האנטי דיכאונית של קטמין:
- סקירה: ניסוי[14] מבוקר בהקצאה אקראית, העריך את היעילות והמהירות של עירוי בודד של קטמין בהשוואה למידאזולאם (תרופה ממשפחת הבנזודיאזפינים) ששימשה כפלצבו פעיל, בחולים עם דיכאון מג'ורי עמיד. התוצאה העיקרית הייתה שינוי בחומרת הדיכאון 24 שעות לאחר מתן התרופה.
- ממצאים: קבוצת הקטמין הראתה שיפור גדול יותר בחומרת הדיכאון בהשוואה לקבוצת המידאזולאם, 24 שעות לאחר הטיפול. הממצאים תומכים בוויסות קולטני NMDA כמנגנון חדשני לשיפור מהיר בצורות חמורות וכרוניות של דיכאון (Murrough et al., 2013).
פסילוציבין במנה בודדת לטיפול בדיכאון עמיד:
- סקירה: בניסוי[15] כפול סמיות, שלב 2, נבדקו מבוגרים עם דיכאון עמיד, שקיבלו מנה בודדת של פסילוסיבין סינתטי עם תמיכה פסיכולוגית. נקודת הסיום העיקרית הייתה השינוי מנקודת ההתחלה בציון הכולל בסולם הדירוג של מונטגומרי-אסברג (הערכת דיכאון).
- ממצאים: פסילוסיבין במנה בודדת של 25 מ"ג הפחית משמעותית את ציוני הדיכאון, יותר ממינון של 1 מ"ג, במשך 3 שבועות, אך הופיעו תופעות לוואי. ניסוי זה מספק ראיות התומכות בשימוש בפסילוציבין לדיכאון עמיד, המצריך ניסויים גדולים וארוכים יותר לצורך אימות נוסף (Goodwin et al., 2022).
נוגדי דיכאון בפיתוח
החדשנות בטיפול בדיכאון נמשכת, כאשר ישנן מספר תרופות נגד דיכאון בשלבי פיתוח שונים. מטרת החוקרים היא לשפר את היעילות, לקצר את הזמן בו התרופות מתחילות להשפיע ולהפחית את תופעות הלוואי. חלק מתרופות אלה מבוססות על מנגנונים חדשים, מעבר להשערת המונואמין המסורתית.
להלן סקירה של מחקרים עדכניים על תרופות חדשות פוטנציאליות, שטרם אושרו לטיפול:
AXS-05 ו-אנסופקסין הידרוכלוריד
תרכובות אלו הראו תוצאות חיוביות במחקרי[16] שלב III עבור הפרעת דיכאון מג'ורי (MDD) או דיכאון עמיד לטיפול. AXS-05, הוא שילוב של דקסטרומתורפן (תרופה מדכאת שיעול) ובופרופיון (תרופה נוגדת דיכאון א-טיפית), ואנסופקסין הידרוכלוריד, מעכב ספיגה חוזרת חדש, מייצגים התקדמות מבטיחה בטיפול נוגד דיכאון (Sakurai et al., 2022).
MIJ821 , חמצן דו-חנקני, פסילוציבין, הזרקה לפנים של בוטולינום טוקסין Prasterone ,A (אינטרארוסה) ו-Casopitant
חומרים אלו הוכיחו לפחות תוצאה חיובית אחת בניסויים[17] בשלב II. יש לציין כי איוואסקה (בלעז: Ayahuasca ) הראתה שיעור תגובה גבוה יותר מאשר פלצבו בשבוע הראשון, מה שמעיד על השפעות נוגדות דיכאון מהירות. חומרים מגוונים אלה מכוונים למסלולים עצביים שונים, החל ממערכות גלוטמטרגיות וכלה בסרוטונרגיות, ומציעים גישות חדשות לטיפול (Sakurai et al., 2022).
מינוציקלין:
סקירה שיטתית[18] ומטה-אנליזה של ניסויים קליניים מצאה כי למינוציקלין, אנטיביוטיקה בעלת תכונות אנטי דלקתיות, יש השפעה נוגדת דיכאון משמעותית בהשוואה לפלסבו, מה שמצביע על הפוטנציאל שלה כטיפול חדש בדיכאון. הניתוח מצביע על סבילות טובה ומספק הוכחה להשפעות נוגדות הדיכאון של מינוציקלין, מה שמצדיק ניסויים נוספים (Rosenblat & McIntyre, 2018).
תשובות לשאלות נפוצות
באילו מצבים מטפלים בנוגדי דיכאון?
נוגדי דיכאון מתאימות בעיקר למקרים בינוניים עד חמורים של דיכאון והן יעילות בטיפול בתסמינים חריפים (אקוטים) ובמניעת הישנות המחלה. יש ליטול אותן במינונים מדוייקים לתקופות מתאימות, כפי שהומלץ בהנחיות הרופא, כדי להנות ממלוא האפקט הטיפולי .
מה שיעור החולים שמגיבים באופן חיובי לנוגדי דיכאון?
בין 50% ל-70% מהמטופלים עשויים להראות שיפור משמעותי במהלך טיפול בנוגדי דיכאון. עם זאת, חלק ניכר מהחולים עשוי שלא להגיב לתרופה נוגדת הדיכאון הראשונה שנרשמה וייתכן שיידרשו להחליף לתרופה שפועלת על מנגנון אחר.
איך בוחרים תרופה נוגדת דיכאון?
בחירת תרופה נוגדת דיכאון תלויה בגורמים שונים. לרבות היסטוריה רפואית של המטופל ובני משפחתו (במקרים רבים תרופה שהשפיעה על בן משפחה אחד תהיה יעילה גם באחר), פרופיל תופעות הלוואי וקיומם של מצבים רפואים נלווים. הנחיות המבוססות על ראיות ממליצות לשקול את העדפת המטופל, סבילות ופרופילי בטיחות בתהליך קבלת ההחלטות.
כמה זמן לוקח לנוגדי דיכאון להשפיע?
נוגדי דיכאון מתחילות להשפיע בדרך כלל תוך 2-4 שבועות מתחילת הטיפול, אך עשויים לחלוף 6-8 שבועות ולעתים אף יותר עד שיורגש מלוא האפקט הטיפולי.
האם מותר ליטול נוגדי דיכאון במהלך הריון והנקה?
השימוש בנוגדי דיכאון במהלך הריון והנקה הוא החלטה מורכבת, הכוללת שקלול של התועלת לאם מול סיכונים פוטנציאליים לעובר או לתינוק. נוגדי דיכאון מסוימים נחשבים בטוחים יותר מאחרים בתקופות אלו. חיוני להתייעץ עם הרופא המטפל כדי לקבל החלטה מושכלת.
האם אצטרך לקחת נוגדי דיכאון לכל החיים?
לא בהכרח. משך הטיפול בנוגדי דיכאון משתנה בין אנשים. חלקם נזקקים טיפול קצר טווח, בעוד שאחרים עם דיכאון חוזר עשויים להפיק תועלת מטיפול ארוך טווח כדי למנוע הישנות.
האם תרופות לדיכאון ממכרות?
נוגדי דיכאון אינן נחשבות לממכרות באופן שבו חומרים כמו אופיואידים או בנזודיאזפינים יכולים להיות. עם זאת, הפסקה פתאומית עלולה להוביל לתסמיני גמילה, ולכן חשוב להפחית את המינון תחת פיקוח והדרכה רפואיים.
האם הדיכאון חוזר כאשר מפסיקים לקחת נוגדי דיכאון?
דיכאון עלול לחזור לאחר הפסקת נוגדי דיכאון, במיוחד אם הם מופסקים מוקדם מדי. הפחתה הדרגתית של התרופה, תחת פיקוח רופא, יכולה לעזור למזער את הסיכון להישנות. באנשים עם דיכאון חוזר, ממליצים בדרך כלל על טיפול ארוך טווח כדי למנוע הישנות.
לאילו נוגדי דיכאון יש הכי הרבה תופעות לוואי?
נוגדי דיכאון טריציקלים (TCA) ומעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI) גורמים בדרך כלל ליותר תופעות לוואי, בהשוואה לקבוצות חדשות יותר של נוגדי דיכאון. זה נובע ממנגנון הפעולה הרחב יותר שלהם, שמשפיע על יותר מערכות נוירוטרנסמיטורים, מה שמוביל לתופעות לוואי מערכתיות רבות יותר.
לאיזה תרופה נוגדת דיכאון יש הכי פחות תופעות לוואי?
מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים (SSRI) ומעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין (SNRI) נוטים להיות בעלי פחות תופעות לוואי, בהשוואה לקבוצות ישנות יותר של נוגדי דיכאון. לכן תרופות מקבוצת ה-SSRIs , כמו אסציטלופרם וסרטרלין, מומלצות לעתים קרובות כטיפולי קו ראשון.
מהי תסמונת סרוטונין?
תסמונת סרוטונין היא מצב מסכן חיים, הנובע מעודף סרוטונין בגוף. זה נגרם בדרך כלל עקב שימוש בתרופות מסוימות, ובהן נוגדי דיכאון. התסמינים של תסמונת סרוטונין נעים בין מצב קל (רעד ושלשול) לחמור (נוקשות שרירים, חום והתקפים) .
מה יותר יעיל לדיכאון: טיפול תרופתי או פסיכולוגי?
יעילות הטיפול תלויה בעיקר בחומרת הדיכאון. בדיכאון קל עד בינוני, פסיכותרפיה בהחלט עשויה להיות יעילה בדומה לנוגדי דיכאון. אולם בדיכאון חמור, שילוב של נוגדי דיכאון ופסיכותרפיה עשוי להיות יעיל יותר.
האם תרופות נגד דיכאון גורמות להשמנה?
שימוש בנוגדי דיכאון יכול להיות קשור לעלייה במשקל אצל אנשים מסוימים, אך השפעה זו משתנה מאוד בהתאם לתרופה הספציפית ולתגובה האישית.
האם נוגדי דיכאון גורמים לנטיות אובדניות?
נוגדי דיכאון עלולות להגביר את הסיכון למחשבות והתנהגויות אובדניות בשלבים מסויימים של הטיפול, בעיקר אצל ילדים, מתבגרים ומבוגרים צעירים. לכן חשוב מאוד להיות במעקב רפואי, במיוחד בתחילת תקופת הטיפול.
מה הזמן הממוצע שאנשים נוטלים נוגדי דיכאון?
משך הזמן שבו אנשים נוטלים נוגדי דיכאון יכול להיות שונה מאוד, בהתאם לתגובתו של הפרט לטיפול, אופי הדיכאון (כגון אפיזודה חריפה לעומת דיכאון כרוני), והגישה של הרופא המטפל. עבור התפרצות ראשונה של דיכאון מג'ורי, מומלץ לעתים קרובות להמשיך את הטיפול התרופתי ל- 6 חודשים לפחות לאחר שיפור התסמינים. אצל אנשים עם היסטוריה של אפיזודות חוזרות, ניתן להמליץ על טיפול למשך מספר שנים או ללא הגבלת זמן.
האם נוגדי דיכאון גורמים לאימפוטנציה?
כן, הפרעות בתפקוד המיני, כולל אימפוטנציה, היא תופעת לוואי ידועה של נוגדי דיכאון רבות, במיוחד SSRI וSNRIs-. עם זאת, לא כולם חווים את תופעות הלוואי הללו, וישנן אסטרטגיות לניהולן, כולל התאמת מינון או מעבר לתרופה אחרת .
מי רשאי לרשום תרופות נגד דיכאון?
בישראל כל רופא רשאי לכתוב מרשם לתרופות נגד דיכאון.
האם מותר לתת נוגדי דיכאון לילדים ובני נוער?
כן, אבל בזהירות. נוגדי דיכאון מסוימים מאושרים לשימוש בילדים ובני נוער, לטיפול בדיכאון ובמצבים נפשיים אחרים. עם זאת, יש צורך במעקב קפדני, בשל הסיכון המוגבר למחשבות והתנהגויות אובדניות בקבוצת גיל זו, בעיקר כאשר מתחילים את הטיפול.
ביבליוגרפיה
- [1] 1. Godlewska, B., Norbury, R., Selvaraj, S., Cowen, P., & Harmer, C. (2012). Short-term SSRI treatment normalises amygdala hyperactivity in depressed patients. Psychological Medicine, 42, 2609 – 2617. https://doi.org/10.1017/S0033291712000591.
- [2] Rush, A., Trivedi, M., Wisniewski, S., Stewart, J., Nierenberg, A., Thase, M., Ritz, L., Biggs, M., Warden, D., Luther, J., Shores‐Wilson, K., Niederehe, G., & Fava, M. (2006). Bupropion-SR, sertraline, or venlafaxine-XR after failure of SSRIs for depression.. The New England journal of medicine, 354 12, 1231-42 . https://doi.org/10.1056/NEJMOA052963.
- [3] Baldomero, E., Ubago, J., Cercós, C., Ruiloba, J., Calvo, C., & López, R. (2005). Venlafaxine extended release versus conventional antidepressants in the remission of depressive disorders after previous antidepressant failure: ARGOS study. Depression and Anxiety, 22. https://doi.org/10.1002/da.20080.
- [4] Weintraub, D., Mavandadi, S., Mamikonyan, E., Siderowf, A., Duda, J., Hurtig, H., Colcher, A., Horn, S., Nazem, S., Have, T., & Stern, M. (2010). Atomoxetine for depression and other neuropsychiatric symptoms in Parkinson disease. Neurology, 75, 448 – 455. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181ebdd79.
- [5] Kasper, S., Olivieri, L., Loreto, G., & Dionisio, P. (2005). A comparative, randomised, double-blind study of trazodone prolonged-release and paroxetine in the treatment of patients with major depressive disorder. Current Medical Research and Opinion, 21, 1139 – 1146. https://doi.org/10.1185/030079905X53243.
- [6] McIntyre, R., Lophaven, S., & Olsen, C. (2014). A randomized, double-blind, placebo-controlled study of vortioxetine on cognitive function in depressed adults. The International Journal of Neuropsychopharmacology, 17, 1557 – 1567. https://doi.org/10.1017/S1461145714000546.
- [7] Montgomery, S. (1997). Reboxetine: additional benefits to the depressed patient.. Journal of psychopharmacology, 11 4 Suppl, S9-15 .
- [8] Weissman, M., Prusoff, B., Dimascio, A., Neu, C., Goklaney, M., & Klerman, G. (1979). The efficacy of drugs and psychotherapy in the treatment of acute depressive episodes.. The American journal of psychiatry, 136 4B, 555-8 . https://doi.org/10.1176/AJP.1979.136.4B.555.
- [9] Peveler, R., Kendrick, T., Buxton, M., Longworth, L., Baldwin, D., Moore, M., Chatwin, J., Goddard, J., Thornett, A., Smith, H., Campbell, M., & Thompson, C. (2005). A randomised controlled trial to compare the cost-effectiveness of tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors and lofepramine.. Health technology assessment, 9 16, 1-134, iii . https://doi.org/10.3310/HTA9160.
- [10] Guo, D. (2004). A comparative study of mirtazapine and maprotiline in the treatment of treatment – resistant depression. Medical Journal of Chinese People Heacth.
- [11] Wheatley, D., Moffaert, M., Timmerman, L., & Kremer, C. (1998). Mirtazapine: efficacy and tolerability in comparison with fluoxetine in patients with moderate to severe major depressive disorder. Mirtazapine-Fluoxetine Study Group.. The Journal of clinical psychiatry, 59 6, 306-12 . https://doi.org/10.4088/JCP.V59N0606.
- [12] Davidson, J., Mcleod, M., Turnbull, C., & Miller, R. (1981). A comparison of phenelzine and imipramine in depressed inpatients.. The Journal of clinical psychiatry, 42 10, 395-7 . https://doi.org/10.1097/00004714-198204000-00026.
- [13] McGrath, P., M., D., Stewart, J., Fava, M., Trivedi, M., Wisniewski, S., Ph., D., Nierenberg, A., Thase, M., Davis, L., Biggs, M., Shores‐Wilson, K., Luther, J., M., A., Niederehe, G., Warden, D., M.B., A., & Rush, A. (2006). Tranylcypromine versus venlafaxine plus mirtazapine following three failed antidepressant medication trials for depression: a STAR*D report.. The American journal of psychiatry, 163 9, 1531-41; quiz 1666 . https://doi.org/10.1176/AJP.2006.163.9.1531.
- [14] Murrough, J., Iosifescu, D., Chang, L., Jurdi, R., Green, C., Perez, A., Iqbal, S., Pillemer, S., Foulkes, A., Shah, A., Charney, D., & Mathew, S. (2013). Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial.. The American journal of psychiatry, 170 10, 1134-42 . https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2013.13030392.
- [15] G. Goodwin et al. "Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression.." The New England journal of medicine, 387 18 (2022): 1637-1648 . https://doi.org/10.1056/NEJMoa2206443
- [16] Sakurai, H., Yonezawa, K., Tani, H., Mimura, M., Bauer, M., & Uchida, H. (2022). Novel Antidepressants in the Pipeline (Phase II and III): A Systematic Review of the US Clinical Trials Registry. Pharmacopsychiatry, 55, 193 – 202. https://doi.org/10.1055/a-1714-9097.
- [17] Sakurai, H., Yonezawa, K., Tani, H., Mimura, M., Bauer, M., & Uchida, H. (2022). Novel Antidepressants in the Pipeline (Phase II and III): A Systematic Review of the US Clinical Trials Registry. Pharmacopsychiatry, 55, 193 – 202. https://doi.org/10.1055/a-1714-9097.
- [18] Rosenblat, J., & McIntyre, R. (2018). Efficacy and tolerability of minocycline for depression: A systematic review and meta-analysis of clinical trials.. Journal of affective disorders, 227, 219-225 . https://doi.org/10.1016/j.jad.2017.10.042.